Metabolity oksandrolonu: jak organizm rozkłada preparat

Oksandrolon wyróżnia się wśród sterydów anabolicznych nietypową budową: atom tlenu w pierścieniu A czyni cząsteczkę odporną na wiele przemian enzymatycznych. Z tego powodu znaczna część preparatu jest wydalana w postaci niezmienionej, a metabolity, które jednak powstają, mają swoje cechy szczególne. Redakcja analizuje, jak organizm przetwarza oksandrolon, jakie produkty rozpadu są znane nauce i co z tego wynika dla zdrowia oraz kontroli antydopingowej.

Budowa cząsteczki jako klucz do metabolizmu

Oksandrolon (17β-hydroksy-17α-metylo-2-oksa-5α-androstan-3-on) to pochodna dihydrotestosteronu. Od wyjściowego hormonu odróżniają go dwie modyfikacje. Po pierwsze, atom węgla w pozycji 2 zastąpiono tlenem, więc pierścień A przekształca się w lakton. Po drugie, w pozycji 17α znajduje się grupa metylowa, która chroni 17β-hydroksyl przed szybkim utlenieniem w wątrobie.

Zmiany te określają całe dalsze losy cząsteczki. Oksandrolon jest już związkiem zredukowanym w pozycji 5α, więc enzym 5α-reduktaza na niego nie działa. Aromataza również nie może przekształcić go w estrogen, ponieważ wymaga to innej struktury pierścienia A. Dlatego w organizmie oksandrolon nie daje ani produktów „wzmocnionych” podobnych do DHT, ani estrogenów.

Grupa metylowa w pozycji 17α czyni substancję aktywną przy podaniu doustnym: preparat w znacznym stopniu omija rozkład przy pierwszym przejściu przez wątrobę. Jednocześnie to właśnie ta modyfikacja wiąże się z hepatotoksycznością charakterystyczną dla sterydów 17α-alkilowanych.

Laktonowy pierścień A zmienia także polarność cząsteczki. Oksandrolon jest bardziej hydrofilowy niż wiele innych anabolików, co odbija się na jego dystrybucji w tkankach i na tym, jaka część jest wydalana przez nerki bez zmian.

Wchłanianie, transport i wydalanie

Po podaniu doustnym oksandrolon dobrze wchłania się z jelita. Według danych z ulotki amerykańskiego preparatu okres półtrwania w osoczu wynosi około 10 godzin u młodych dorosłych i nieco dłużej u osób starszych. Dla porównania, w przypadku iniekcyjnych estrów testosteronu wskaźnik ten mierzy się w dniach.

We krwi oksandrolon wiąże się z białkami osocza, jednak jego powinowactwo do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) jest niższe niż testosteronu. Jednocześnie sam oksandrolon, podobnie jak inne doustne androgeny, wyraźnie obniża poziom SHBG, co zmienia rozkład wolnej i związanej frakcji endogennych hormonów.

Cechą oksandrolonu, którą podkreślają przeglądy metabolizmu sterydów, jest to, że znaczna część substancji jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Dla większości anabolików jest to nietypowe: zwykle w moczu przeważają metabolity. Właśnie dlatego nerki odgrywają w wydalaniu oksandrolonu wyraźniejszą rolę niż w przypadku wielu innych sterydów.

Czas obecności preparatu w organizmie różni się od czasu jego wykrywalności w badaniach. Nawet gdy sam oksandrolon został już wydalony, jego drobne metabolity mogą być oznaczane w moczu znacznie dłużej — o tym mowa poniżej.

Główne szlaki metaboliczne

Metabolizm sterydów tradycyjnie dzieli się na dwie fazy. W fazie I cząsteczka zmienia się chemicznie: ulega hydroksylacji, utlenieniu lub redukcji z udziałem enzymów wątroby, w szczególności cytochromów P450. W fazie II przyłączają się do niej grupy polarne — kwas glukuronowy lub siarczan — co ułatwia wydalanie z moczem.

Dla oksandrolonu, podobnie jak dla innych sterydów 17α-metylowanych, opisano charakterystyczny szlak 17-epimeryzacji. Najpierw grupa 17β-hydroksylowa wiąże się z siarczanem, a następnie powstały siarczan jest niestabilny i rozpada się z utworzeniem 17-epimeru — 17-epioksandrolonu, w którym przestrzenne położenie hydroksylu i metylu jest „odwrócone”. Mechanizm ten szczegółowo opisał Wilhelm Schänzer w przeglądzie metabolizmu sterydów anabolicznych.

W porównaniu z metandienonem czy stanozololem oksandrolon daje mniej różnorodnych produktów fazy I. Wiąże się to z laktonowym pierścieniem A, który nie ma typowych dla sterydów punktów ataku enzymów, a także z tym, że cząsteczka jest już nasycona w pierścieniu A i nie może zostać dalej zredukowana.

Istotne, że żaden z opisanych metabolitów nie jest „silniejszy” od substancji wyjściowej. W odróżnieniu od testosteronu, który w tkankach może przekształcać się w aktywniejszy DHT, oksandrolon działa przeważnie sam, a metabolizm jest dla niego szlakiem inaktywacji i wydalania.

Długotrwałe metabolity i kontrola antydopingowa

Przez dziesięciolecia laboratoria antydopingowe oznaczały oksandrolon i 17-epioksandrolon w moczu przez ograniczony czas po ostatnim przyjęciu. Sytuację zmieniły badania długotrwałych metabolitów, które rozpoczęły się na początku lat 2010.

Grupa z Centrum Prewencyjnych Badań Antydopingowych Niemieckiego Uniwersytetu Sportowego w Kolonii (Guddat i współaut., 2013) zsyntetyzowała i scharakteryzowała nowe metabolity oksandrolonu z przebudowanym pierścieniem D — tak zwane związki 18-nor-17-hydroksymetylowe. Powstają one w niewielkich ilościach, ale są wydalane znacznie dłużej niż substancja wyjściowa, co istotnie poszerzyło „okno wykrywalności”.

Technicznie takie metabolity oznacza się metodami chromatografii gazowej z tandemową spektrometrią mas (GC-MS/MS) oraz chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Czułość współczesnych aparatów pozwala wykrywać związki w stężeniach, które kilka dziesięcioleci temu były nieosiągalne.

Praktyczny wniosek dla sportowców jest jednoznaczny: wyobrażenie o oksandrolonie jako preparacie, który „szybko się wydala”, jest przestarzałe. Oksandrolon należy do sekcji S1 Listy Zakazanej WADA, jest zakazany w każdym czasie, a długotrwałe markery pozwalają wykryć go długo po zastosowaniu. Ponadto laboratoria mogą ponownie analizować przechowywane próbki lata później nowymi metodami.

Konsekwencje kliniczne: wątroba, interakcje, grupy szczególne

Choć metabolizm oksandrolonu jest mniej intensywny niż innych doustnych sterydów, wątroba pozostaje narządem docelowym. Ulotka amerykańskiego preparatu zawierała ostrzeżenie w ramce o peliozie wątroby (tworzeniu się jam wypełnionych krwią), łagodnych i złośliwych guzach wątroby, a także o niekorzystnych zmianach lipidów. Opisano również żółtaczkę cholestatyczną.

Klinicznie istotna jest interakcja z warfaryną. Oksandrolon nasila działanie antykoagulantów i w ulotce zaznaczono, że pacjentom otrzymującym warfarynę może być potrzebne znaczne zmniejszenie jej dawki pod kontrolą INR. Samodzielne łączenie tych substancji grozi krwawieniami.

• Pacjenci z chorobami wątroby— obniżenie zdolności metabolicznej i podwyższone ryzyko hepatotoksyczności.
• Osoby z zaburzeniem czynności nerek— ze względu na znaczny udział wydalania nerkowego możliwa jest kumulacja substancji; opisano także zatrzymanie płynów.
• Osoby starsze— dłuższy okres półtrwania, większa wrażliwość na zatrzymanie płynów.
• Kobiety— ryzyko wirylizacji, częściowo nieodwracalnej.

Kolejnym następstwem cech metabolicznych jest wpływ na lipidy. Przechodząc przez wątrobę w wysokim stężeniu, sterydy 17α-metylowane nasilają aktywność lipazy wątrobowej i obniżają poziom cholesterolu HDL. W badaniach z udziałem starszych mężczyzn otrzymujących oksandrolon obserwowano wyraźne obniżenie HDL.

Wnioski redakcji

Oksandrolon to steryd metabolicznie względnie stabilny: znaczna część dawki jest wydalana przez nerki bez zmian, a główne metabolity powstają w wyniku sulfatacji i 17-epimeryzacji. Nie ulega aromatyzacji i nie jest substratem 5α-reduktazy.

Odkrycie długotrwałych 18-nor-metabolitów istotnie wydłużyło okres, w którym preparat można wykryć w próbce. Dla sportowców oznacza to, że „szybkie wydalanie” to mit.

Mimo mniej intensywnego metabolizmu oksandrolon pozostaje sterydem 17α-alkilowanym z udokumentowanym ryzykiem dla wątroby, profilu lipidowego oraz interakcją z antykoagulantami.

Radzimy przeczytać także nasze materiały o regeneracji organizmu po zastosowaniu oksandrolonu, o tym, jak rozpoznać jego podróbkę, oraz o metabolizmie stanozololu.

Bibliografia

1. Schänzer W. Metabolism of anabolic androgenic steroids. Clin Chem. 1996;42(7):1001–1020.
2. Guddat S, Fußhöller G, Beuck S, et al. Synthesis, characterization, and detection of new oxandrolone metabolites as long-term markers in sports drug testing. Anal Bioanal Chem. 2013;405(25):8285–8294.
3. U.S. Food and Drug Administration. Oxandrin (oxandrolone tablets, USP) prescribing information.
4. Schroeder ET, Zheng L, Ong MD, et al. Effects of androgen therapy on adipose tissue and metabolism in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4863–4872.
5. Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341–375.
6. World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List. Montreal: WADA; актуальна редакція.